双相释药系统
双相释药系统具有两个不同的释放相，根据其释放特点可分为速释-缓释型、速释-控释型、速释-定时释放型制剂。双相释药系统可调节药物的释药速率、降低毒副作用、减轻胃肠道刺激、提高生物利用度等，为临床提供更灵活的给药方案。
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实验参数
| 测试系统 | 锐拓RT700 流池法溶出系统 |
| 运行模式 | 开环模式 |
| 流通池 | 大池（Large Cell 22.6mm）装置 |
实验结果
图一 溶出介质中的缓冲体系、pH值、表面活性剂，是影响样品溶出释放的关键因素。方法开发时应该充分考察溶出介质对样品释放的影响。 典型的溶出介质一般包括：盐酸溶液、pH范围为1.2~7.5的缓冲液（磷酸盐或醋酸盐）、模拟胃液或肠液（含酶或不含酶）和水。对于某些药物，其自身与某些缓冲液或缓冲盐的不相容性可能会影响溶出介质中缓冲体系的选择。另外，所用缓冲液和酸的摩尔浓度可能会影响溶出介质的增溶效果。 在本次研究案例中，我们评估了不同pH值和缓冲体系的溶出介质对样品速释组分的释放度的影响。图一呈现的是其中三种溶出介质的测试结果：
图二 溶出介质中一般会添加一定比例的表面活性剂以提高药物的溶解度。表面活性剂的浓度、种类、等级和纯度都会影响其增溶效果。另外需要注意的是，药典不建议使用含水-有机溶剂的混合物作为溶出介质，除非有合适的理由。 在本次研究案例中，我们评估了在相同pH缓冲体系下，不同表面活性剂的不同浓度对样品速释组分的释放度的影响。下图呈现的是其中三种表面活性剂浓度的测试结果（表面活性剂浓度：Medium A ＜ Medium B ＜ Medium C）： 测试结果显示，随着溶出介质中表面活性剂浓度的上升，样品速释组分的释放速度明显加快。
图三 溶出介质的流速是流通池溶出方法的关键测试参数，方法开发时应该充分考察流速对样品释放的影响。 在本研究过程中，我们评估了在相同溶出介质的情况下，不同流速对样品释放度的影响。为了更直观地呈现测试结果，我们将开环模式下测得的浓度-时间微分曲线换算为常见的累积溶出率-时间曲线： 测试结果显示：溶出介质的流速越高，速释组分的释放速率越快。 流通池内的流体剪切力会随着流速上升而增大，速释组分更快被溶蚀，其中的原料药更快地溶出进入介质中。
图四 另外，根据Nernst & Brunner的扩散层模型，溶出率与扩散层两边的浓度差（Cs-C）成正比，与扩散层的厚度（h）成反比。 由于在开环模式下流入流通池内的介质都是新鲜的。更快的流速意味着本体溶液中原料药的浓度更低，扩散层两边的浓度差更大，溶出速率更快。此外，更快的流速也会一定程度上减少扩散层的厚度，使得溶出速率加快。
图五 为了确定释放度测定方法的区分力，我们采用具有不同质量属性的自研样品与参比制剂进行对比研究。本文选取了参比制剂和其中两种自研样品，在合适测定条件下的体外释放度结果，并以浓度-时间微分曲线呈现： 评价生物等效性的主要药动学参数为AUC和Cmax，如果在AUC基本一致的情况下，Cmax 可以部分反映药物体内吸收的快慢。同理，我们可以根据体外释放度测试获得的浓度-时间微分曲线的Cmax 来预测自研样品和参比制剂在体内吸收速度的差异。
结论
根据上图的测试结果，我们不难发现：
（1）对于两种不同质量属性的自研样品：虽然两者的Cmax基本一致，但是达到Cmax的时间（Tmax）是有区别的，自研样品A的速释组分释放速度比自研样品B快。本流通池测定方法能够有效区分不同质量属性自研样品的体外释放度差异。
（2）对于参比制剂和自研样品：参比制剂的Cmax小于两种自研样品，且参比制剂到达Cmax的时间（Tmax）比两种自研样品都慢。我们有理由预测，自研样品速释组分的体内吸收速度会较参比制剂快，并有可能影响其生物等效性。此测试结果为后续的处方和工艺参数优化提供了很好的数据支持。
在药物研发过程中，我们都希望建立有效的溶出释放度测定方法，该方法能区分不同批次产品的质量，最理想的情况就是所有生物不等效的批次都能被检测发现，从而将生物等效性试验批的生物等效性研究结果外推至商业批。
相比于传统溶出方法，流池法在方法区分力和生物等效性预测方面具有明显优势，更能够满足我们在药物研发过程中对样品体外释放度测试的需求，其测试结果对处方和工艺参数优化也更有指导意义。
进一步地，得益于锐拓RT7流池法溶出系统更先进的开环取样模式，使我们能够快速且准确地收集到样品速释组分在快速释放时间段内的溶出数据（前10分钟的取样间隔为1分钟），并有效地区分不同质量属性的自研样品以及自研样品与参比制剂之间的差异，成功达到本次研究的目标。
