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IVPT测试中的皮肤研究

在IVPT测试中，我们经常需要用到真正的皮肤作为我们的实验材料去研究药物在皮肤上的渗透性。因此，理解皮肤的特点，了解皮肤的制备以及评估皮肤的完整性对于IVPT研究非常重要。今天，锐拓的小编在此 分享一下锐拓对于IVPT测试中对皮肤研究的一些相关知识，希望对各位研究扩散实验的老师有所启发。 皮肤的特点： 皮肤是人体的天然屏障和净化器，一方面，皮肤对机体具有各个方面的保护作用；但皮肤不是绝对严密而无通透性的屏障(图1)，皮肤还具有一定的渗透能力和吸收作用。 图1 人的皮肤构造 一般来说，水分和水溶性成分不能从皮肤吸收；而油及油溶性成分，可经皮肤吸收。供皮肤表皮处利用的，如收敛，杀菌，漂白等，以采用水溶性药剂为适宜；而一些营养成分和在体内起作用的药物，以油溶性药剂为好。 外界物质对皮肤的渗透是皮肤吸收小分子物质的主要渠道，物质可能进入皮肤的途径通常有以下几种： 1、软化角质层，经角质层细胞膜渗透进入角质层细胞，继而可能再透过表皮进入真皮层；、 2、少量大分子和不易透过的水溶性物质，可以通过皮肤毛囊，经皮脂腺和毛囊管壁进入皮肤深层真皮内，再由真皮向四处扩散； 3、某些超细的分子物质经过角质层细胞间隙渗透进入真皮。 入皮肤的物质有三种可能的结果： 1、完全被吸收，进入皮肤的微循环。 2、与角质层或皮下脂肪结合，形成所谓存储器，以后慢慢地释放，进入微血管 3、被皮肤内各种酶进行新陈代谢。 角质层是影响皮肤渗透吸收最重要的部位，软化的皮肤可以增加渗透吸收。皮肤表皮角质层可以吸收较多的水分，特别在皮肤被水浸润后，或采用包敷的方法，可以使皮肤水分增加，提高皮肤的吸收作用；动物脂肪，酸类化合物，激素等，比较容易被皮肤吸收；植物油较动物油难被吸收；矿物油，水和固体物质不易被吸收；粉体，水溶液和悬浮体系的吸收一般较差；软膏可以浸软皮肤，阻止水分挥发，因而能够增大吸收；有机溶剂由于对皮肤渗透性强，也可以增加吸收；气体则可以进入皮肤内部；有些物质浓度高时反而吸收减少，如酸类物质浓度大时，会和皮肤蛋白结合形成薄膜，阻止皮肤吸收。  皮肤的制备 近十几年来常用于经皮渗透研究的动物可分为两大类，即无毛动物和有毛动物，无毛动物主要有无毛小鼠、无毛大鼠、蛇等，有毛动物有小鼠、大鼠、豚鼠、猪、兔等。有毛动物与无毛动物的皮肤，在结构上的差异主要是皮肤附属器的不同。药物可以通过皮肤附属器吸收，而且吸收速度也较快，但吸收面积只占整个皮肤的0.1%~1%，所以不是主要经皮吸收的主要途径。不同动物皮肤渗透性不同，研究表明：猪、猴的皮肤渗透性与人皮肤相近，家兔、大鼠、豚鼠的皮肤渗透性比人皮肤大，选择动物模型时应注意。 猪皮肤对药物的渗透性较接近人体皮肤（详见表1），且2~3月龄的小猪皮肤解剖生理特点最接近于人，选择小猪皮肤作为透皮吸收研究模型较理想。取皮部位常用猪背部和猪耳。 表1 人与3月龄小猪皮肤各结构厚度的比较 在做体外透皮吸收试验时，提供猪的种系、性别、年龄和体重以及用作渗透研究的体表部位等相关资料十分重要。 一、透皮试验研究动物的选择 阅读国内体外透皮研究相关文献，发现在实验动物的选择、离体皮肤的制备、皮肤的储存方法等方面不尽相同。 实验动物的选择： 1、种系 包括巴马小香猪、普通仔猪 2、性别 雌雄均有 3、月龄 普通仔猪一般选择10-15日龄或20-30日龄，巴马小香猪一般选择1月龄或2-3月龄 4、体重 包括8-15kg或35-40kg不等 5、取皮部位 包括背部、腹底部、腹侧部、耳部，常用背部、腹部皮肤，少用耳部（见表2） 表2 30~35日龄健康仔猪不同部位皮肤厚度比较 二、离体皮肤的制备 选取2~3月龄巴马香猪，清洗全身皮肤，用手术刀或电动脱毛器小心剃去背部和耳部皮肤的被毛（不得有划痕），24h后，切断前肢动脉使其缺血致死，剥离皮肤，把皮肤平铺在干净的玻璃板上，让角质层向下，用小刀片或其它钝器沾生理盐水剔除皮下脂肪、组织和毛细血管，然后用生理盐水反复冲洗干净、擦干、用铝箔纸包裹置于保险盒中，-22℃冰箱保存备用（不超过1个月）（如下图2）。实验前隔日取出融冻（0~5℃），使用前用生理盐水反复淋洗至澄清。 注意：实验前巴马香猪皮肤不得有任何损伤。 图2 皮肤的制备 皮肤完整性测试 皮肤的完整性对于体外皮肤渗透性研究的结果有较大的影响，同时也会产生数据的变异性。各国的法规对于皮肤的完整性研究是由相关规定的。 表3 各国法规对于皮肤完整性的规定 皮肤完整性测试试验，除了目视检查外，建议在每个实验中至少还需要进行以下完整性测试的一种或者两种，再将皮肤安装在 Franz 扩散池上。根据文献报道常用的皮肤完整性测试方法有如下几种： (1)TWP(Tritiated Water Method)氚水方法 (2)Transepidermal Electrical Resistance Method(TEER)经皮电阻方法 (3)Transepidermal Water Loss Method（TEWL）经皮失水方法 氚水方法：为了确定氚化标记水的吸收特性，将受体隔室充满生理盐水。将无限剂量的氚代物施加到皮肤表面。在不同的时间点（0.5、1、2、3、4 和 5 小时）收集受体溶液，并测定氚代物，计算渗透常数 (Kp)，通过渗透常数判断皮肤的完整性。 经皮电阻方法：皮肤的电阻抗性，用电阻值KΩ表示，采用惠斯登电桥记录皮肤对离子的通透性，这是一种简单稳定的评价皮肤屏障功能的方法。比如试验用皮肤来自于经安乐处死的28日到30日龄的大鼠，根据皮肤角质层缺失的程度以及皮肤屏障功能的减少（TER低于阈值）的情况来鉴定皮肤是否破损。 经皮失水方法：经皮失水又称为透皮失水，表明真皮深层的水分通过表皮的蒸发散失，是描述皮肤完整性的重要参数，其与皮肤角质层含水量密切相关，TEWL值越高，表明皮肤散失水分越多，角质层的屏障功能越差。经表皮失水 (TEWL) 被广泛用于评估皮肤的屏障功能。TEWL 定义为单位时间内通过角质层扩散到每个皮肤表面的水蒸气量，用g·m-2·h-1表示。   下面，我们着重介绍TEER经皮电阻方法 1. 仪器与试药 液相色谱仪一台；RT8 Franz扩散池一台，离体皮肤电阻测试仪。 2. 测试方法 皮肤模型电阻抗测试仪的操作过程 将待测试用的实验皮肤切片（实验用离体皮肤，3D重组表皮模型等）夹在两个腔体之间，每个腔体中注入0.9%的NaCl溶液，并在每个腔体中插入氯化银电极，测量电极之间的电阻抗。评价方法因使用的细胞而异，作为经皮吸收实验的准备，根据电阻抗测定结果对使用的皮肤膜进行特性评价和筛选。此外，屏障功能降低的角质层细胞往往具有较低的阻抗，从水和角质层的电阻抗来评价生物皮肤屏障功能。

往复筒法仪器参数对缓释型药物的释放度影响

本文将根据Brian R. Rohrs等人的研究文献USP dissolution apparatus 3 (reciprocating cylinder): Instrument parameter effects on drug release from sustained release formulations，从往复速率（Reciprocation rate）和上底部筛网尺寸这些因素入手，剖析往复筒仪器参数对缓释型药物的释放度影响。 往复速率 1. 对于亲水性基质缓释制剂，往复速率越高，样品释放越快。 以研究所使用的缓释型（Sustained-Release, SR）布洛芬为例，研究实验测定了不同往复速率下布洛芬样品的50%释放时间（T(50%)）,拟合并绘制往复速率与T(50%)的函数曲线： 研究发现，样品的释放度和往复速率并非呈现简单的正相关。随着往复速率增加，往复速率的变化对释放度的影响会变得越来越小。当超过30dpm后，往复速率的变化对释放度的影响已经很微小。 2. 对于薄膜包衣微丸缓释制剂，研究没有观察到往复速率对释放度有影响。 以研究所使用的缓释型氟比洛芬（SR flurbiprofen）为例，对于这种单纯的扩散控制释放机制的薄膜包衣微丸制剂，在不同往复速率的情况下，氟比洛芬样品的80%释放时间（T(80%)）基本维持在12小时。 3. 不同种类、剂型或规格的样品受到往复速率的影响程度也不一样。 研究总结了7种样品的80%释放时间（T(80%)）与往复速率的函数曲线： 研究发现： (1) 同样是亲水性基质的缓释制剂，侵蚀控制释放机制的制剂受到往复速率的影响更加显著。主要具有扩散控制释放机制的制剂也受往复速率的影响，但影响程度较小。 (2) 单纯扩散控制释放机制的薄膜包衣微丸制剂几乎不会受到往复速率的影响。 (3) 同种缓释制剂的不同药品规格，受到往复速率的影响可能不同。 三种规格的缓释型阿普唑仑（3.0mg，1.0mg，0.5mg），受到往复速率的影响有比较明显的差异。其原因是缓释型阿普唑仑同时具有侵蚀控制释放和扩散控制释放机制，且规格含量越高，其侵蚀控制释放机制越显著。 两种规格的缓释型甲磺酸定氮唑仑（30mg，7.5mg）受到往复速率影响的差异比较小。其原因是7.5mg规格的甲磺酸定氮唑仑是扩散控制释放机制。而30mg的甲磺酸定氮唑仑主要也是扩散控制释放机制，同时由一定程度的侵蚀控制释放机制组成。 2. 筛网尺寸 结果表明，与扩散控制释放机制相比，侵蚀控制释放机制的药物因受仪器参数变化引起的流体动力变化的影响更大。所以研究中使用了缓释型布洛芬，这种以扩散控制释放机制为主的药物，进行筛网尺寸影响因素的研究。 （1）顶部筛网尺寸 在顶部筛网的网孔尺寸为840μm、420μm和没有安装顶部筛网的情况下，使用缓释型布洛芬进行往复筒法溶出测试。 结果显示：顶部筛网网孔越小，样品释放越慢；随着网孔尺寸的增大，其对释放速率的影响会变小，840μm网孔的筛网与没有安装顶部筛网情况下的样品50%释放时间（T(50%)）几乎没有差异。 试验中没有选择150μm、74μm或更小网孔的筛网的原因是，当使用150μm或74μm网孔的筛网时，样品试验过程中往复筒无法排水。这是因为溶出介质覆盖在筛网上，网孔尺寸和介质表面张力的结合形成了一个屏障，防止空气穿透筛网并将介质置换到圆筒中。 （2）底部筛网尺寸 在底部筛网的网孔尺寸为840μm、420μm、150μm和74μm的情况下，使用缓释型布洛芬进行往复筒法溶出测试。 结果显示：缓释型布洛芬在4种尺寸的筛网下的50%释放时间（T(50%)）几乎没有差异。 对此，研究推断，往复筒的排液速率主要由顶部筛网控制。当往复筒向下运行时，样品会随液面的上升而上浮，其受到的剪切力相对较小。当往复筒向上运行时，样品会沉入往复筒的底部，停留在底部筛网上。随着往复筒的升高，流体排出，在样品表面产生相对较高的剪切力。因此，在排液过程中，往复筒向上行程的冲蚀程度会更大，其排液速度主要由顶部筛网而不是底部筛网控制。 3. 与桨法、篮法等效的仪器参数 对于桨法50 RPM和篮法100 RPM，研究估计往复筒法的等效往复速率约5-8dpm。即使在更高的桨或篮转速下，等效的往复运动速率可能仍是较小值。使用过高的往复速率会产生更激烈的流体动力学条件，可能会丧失区分制剂中细微变化的能力。 总结： 往复式圆筒装置适合于非崩解制剂，特别是缓释制剂的溶出测试。往复筒溶出仪设计的一个优点是能够轻易地改变溶出介质种类。因此，延迟释放（肠溶）制剂可以更容易地进行测试。 在仪器参数变量中，往复速率对基质型制剂的影响最大。但扩散组分对药物释放机理的影响越大，往复速率对药物释放速率的影响越小。而对于以扩散为主要药物释放机制的制剂和非基质型制剂，溶出介质的变化对药物释放速率的影响可能比往复速率大得多。

软胶囊的溶出度测试——流池法与桨法的对比

软胶囊制剂适用于脂质溶液、悬浮液或糊状制剂的包封，广泛应用于水溶性差的药物的制剂开发。但是由于软胶囊制剂的独特性质，当进行其溶出方法开发时，将会面临诸多挑战，例如： 溶出过程中，在水相溶出介质上方可能会形成一层油层，而产生的油滴也可能会悬浮在溶出介质中。油层或油滴均可能引起取样问题。 脂质相的存在可能阻碍药物的释放。 水溶性差的药物可能无法达到漏槽条件，导致溶出缓慢或不完全溶出。 流池法是一种适用于各种特殊药物剂型的新型溶出方法，而且其适用于软胶囊的溶出方法和相关流通池已经被欧洲药典收载。而桨法作为传统溶出方法，虽然有一定局限性，但依然是质控实验室的主要溶出方法。 所以，研究和比较桨法和流池法在测定软胶囊溶出度方面的应用是十分有必要的。本文将参考Jack Hu 等人的研究文献，对此进行分析。 背景信息下图是脂质溶液软胶囊的体内溶出吸收过程的示意简图，其类似于固体制剂的体内溶出吸收过程。 下图演示了药物从油相释放到溶出介质的过程，以及药物在溶出介质和油层中的转移。 样品信息Jack Hu 等人使用一种仲胺的游离碱作用测试样品的主药，其pKa值约为8.4，水中溶解度低，但在大豆油中易溶。下图显示了该游离碱的盐酸盐在HCl中的溶解度。研究最终选择浓度为0.01N的HCl用于进一步的方法开发。 另外，研究也考察了表面活性剂吐温80的效果。下图显示了0.01 N HCl或0.1%乙酸中混合一定量吐温80后，样品的溶解度情况。0.1%乙酸 / 吐温80中样品的溶解度高于0.01 N HCl / 吐温80。 最终，研究决定使用两种软胶囊制剂。两种制剂的载药量均约为30%，添加剂和油相含量相等。不同的是：制剂A使用大豆油，而制剂B使用辛酸甘油酯。 桨法设定桨法转速为50RPM。如下面示意图所示，在测试过程中，可以观察到在软胶囊破裂后，脂质内含物会漂浮到溶出介质顶部，形成一层油膜。 当取样探针插入或从溶出杯中取出时，其顶端的滤头都被油覆盖。因此，在这种情况下通过滤头抽取的样品溶液并不能真实代表溶于水相中的药物浓度。为了克服这一困难，研究人员使用溶出度仪-紫外联用系统进行在线取样和分析，并且将取样针调整为在整个测试过程中始终驻留在溶出介质中的模式。 桨法测试结果显示，制剂A在0.01 NHCl / 吐温80溶出介质中的溶出速率比0.1%乙酸/ 吐温80溶出介质中的快。而有趣的是，样品的主药在0.1%乙酸 / 吐温80中的溶解度其实比在0.01 N HCl / 吐温80中的还高。 进一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐温80作为溶出介质，对制剂A和制剂B进行桨法溶出度测试。测试结果如下图所示，两种制剂的溶出曲线相似，不能很好地区分两种不同的胶囊配方。 流池法设定流速为16ml/min。研究中使用的是开环模式，让新鲜的溶出介质连续泵入流通池中，使样品在良好的漏槽条件下持续释放。一般的标准流通池适用于缓释制剂，普通固体制剂或胶囊制剂，但不适用于脂质软胶囊制剂。这是因为当软胶囊破裂后，油相会很快被吸入流通池顶部的过滤器中，可能会造成过滤器阻塞。另外，部分油相会被强制通过过滤器，使收集到的样品溶液是油水分层的。所以，需要用到下面这种特殊的流通池进行溶出度测试。 此流通池已经被收载于欧洲药典中，所以也是属于药典标准的池型。下图显示了制剂A在四种不同溶出介质的的溶出曲线。由于0.01 N HCl / 吐温80溶出介质的药物释放最为完全，因此选择其作为后续实验使用。 进一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐温80作为溶出介质，对制剂A和制剂B进行流池法溶出度测试。测试结果如下图所示，流池法能够很好地区分两种不同的胶囊配方。 讨论在使用相同溶出介质的情况下，桨法的溶出速率比流通池的溶出速率快（如下图）。文献认为这可能是由于桨法的搅拌和混合释放的能量比流通池法的大。 另外，研究结果还表明，流池法比桨法具有更好的区分力。因此，流通池法更适合于在制剂开发过程中评估可能影响药物释放速率的辅料或制程变化。原文：A Comparison of DissolutionTesting on Lipid Soft Gelatin Capsules Using USP Apparatus 2 and Apparatus 4, JackHu等, Dissolution Technologies

流通池法在早期处方研制中的开发与应用

本文主要参考Jiang B. Fang 等人的研究论文：Development and Application of a Biorelevant Dissolution Method Using USP Apparatus 4 in Early Phase Formulation Development，归纳论文中对流通池法方法优化的建议以及流通池法在早期处方研制中的研究案例。 一、流通池法简介 20世纪50年代（1950s），流通池法开始应用于口服制剂的药物释放度试验。20世纪90年代（1990s），流通池法正式被收载入美国药典，成为USP Apparatus 4。与传统的QC溶出方法（篮法/桨法）相比，流通池法有以下优势：（1）在难溶性药物的整个溶出实验过程中，都能维持良好的漏槽条件。（2）能很容易地改变溶出介质和改变流速，来模拟体内条件。（3）能更有效地模拟胃肠道内的流体动力学。（4）适用于不同的剂型的体外释放度测试，包括片剂、胶囊、栓剂、粉末等。（5）释放度测试结果的体内外相关性更好。很多文献都指出应用传统的QC溶出方法在指导前期药物处方开发时有一定的局限性。而流通池法溶出测试是在与体内生理条件密切相似的环境中进行的，包括pH环境、水动力学和持续时间。因此流通池法的测试结果在对药物的体内生物利用度具有潜在的预测能力。 二、流通池法的方法优化 （1）流量（Flow Rate）溶出介质的流量一般建议在4 ~16ml/min的范围内选择，尽管更高的流量可以而且已经被采用。本研究选择流量为8ml/min（22.6mm直径的流通池），其平均流速（Flow Velocity）约为0.00033m/s，被认为比较接近体内流体的流速（例如肠液流体速度一般为0.0002 ~ 0.0008 m/s）。另外，研究文献并不建议使用更低的流量。当流量低于6ml/min时，溶出曲线会变得更加不稳定。使用12mm直径的小流通池时，也观察到类似的现象。这可能是由于流速过低而造成液体动力流动均匀性降低的缘故。（2）溶出介质研究使用了四种标准生物相关溶出介质：SGF、SIF、FeSSIF和FaSSIF，分别代表胃、肠道、禁食或进食条件下相似的pH和组分。一般情况下，先使用SGF，然后再切换成SIF。当需要进行食物影响评估时，才使用FeSSIF、FaSSIF代替SIF。（3）其他方法参数流通池底部填充直径为1mm的玻璃珠；流通池顶部安装0.7 µm的过滤器；需要时使用玻璃棉来减少反压等。 三、研究案例 研究文献列举了4个使用流通池的研究案例：研究案例1：批与批之间的变异性 研究案例1的主药成分A为BCS II类化合物，弱碱性，pKa值为1.5。它被制成为10mg规格的即时释放(IR)片，用于早期临床研究。原始临床供应批次(Lot 1)使用流通池法测试得到的溶出结果与该批次临床研究的体内血药浓度曲线非常相似。 然而，当使用QC溶出方法(桨法，900 mL，0.1 N HCl，50rpm)时，发现同一配方的再制造产品Lot 2的体外溶出速度比原Lot 1稍慢。由于在临床发展的早期阶段还没有建立体外释放的定量标准，因此很难确定Lot 2是否适合继续作为临床供应批次。 重新使用流通池法，结果显示Lot 2的体外释放度结果明显与Lot 1不同，与原批次（Lot 1）相比，化合物A的累积溶出率仅为60%。使用比格犬对这两个批次进行临床前交叉研究（nonclinical crossover study），结果显示Lot 2的C max降低约70%，AUG降低约65%，进一步印证了流通池法的测试结果。 研究案例2：pH调节剂的效果 研究案例2的主药成分B是BCS II类化合物，甲磺酸盐，pKa值为5.1。 两个配方(Lot 2和Lot 3)均使用富马酸作为pH调节剂，其中Lot 2含有15%的富马酸(粒内)，Lot 3含有20%的富马酸(粒内15%，粒外5%)。另外有两个不含pH调节剂的配方作为对照组(Lot 1和Lot 4)。 当先使用SGF然后将溶出介质更改为SIF时，流通池法溶出结果显示，所有四个配方拥有相似的浓度与时间分布曲线和相似的累积溶解率。几项药代动力学研究(雄性比格犬)也表明，所有测试配方的AUC均无显著差异，这与体外数据吻合良好。 但是在单独使用SIF作为溶出介质的情况下，添加pH调节剂和不添加pH调节剂的配方之间的流通池法溶出结果存在显著差异，Lot 2和Lot 3明显更高。 研究结果说明，如果药物会在pH值较低（酸性较强）的环境中下崩解和释放，例如在胃中，那么弱酸则有可能无法作为pH调节剂发挥预期的提高药物生物利用度的作用。如果药物是在较高的pH值（中性或碱性）下才释放的，使用弱酸作为pH调节剂则可以发挥预期作用。 研究案例3：配方设计和辅料影响 研究案例3的主药成分C是BCS II类化合物，弱酸，pKa值为4.0和7.9。 两个配方的辅料是类似的但略有不同：Lot 1配方使用微晶纤维素(PH 101)，乳糖一水合物（Impalpable 313）和HPMC；Lot 2 配方使用微晶纤维素(PH 102)，乳糖一水合物（FastFlo 316），没有HPMC。 两个配方使用传统QC溶出方法得到的结果十分相似。但流通池法的测试结果显示，Lot 1的体外溶出结果要比Lot 2好得多，由此预测Lot 1的体内性能将优于Lot 2。这个体外预测结果后来被非临床体内药代动力学研究数据所证实：虽然Lot 1与Lot 2的t max 值是相似的，但Lot1比Lot 2有约大3倍的C max值和约大4倍的AUG值。 研究案例4：食物影响的评估和预测 食物对小分子药物吸收和生物利用度的影响是药物开发过程中需要考虑的关键因素之一。在开发的早期，有必要了解和预测食物的影响，以最大限度地提高药物的生物利用度，并帮助设计最有效的动物和人类临床研究。 在保持所有其他参数不变的情况下，通过比较FeSSIF和FaSSIF为溶出介质的测试结果，可以使用流通池法在体外评估食物影响。 研究文献展示了兰索拉唑快速崩解片，达那唑胶囊等药物的体外食物影响评估结果。 兰索拉唑在空腹状态下会有更好的生物利用度，这与流通池法的测试结果吻合。同时可以发现，空腹状态下流通池法的体外溶出曲线与体内血药浓度曲线相似程度很高（如下图所示）。  对于达那唑，有研究报告称其在在进食后状态下的生物利用度比空腹时至少高3倍，流通池法的体外溶出测试结果（如下图所示）与这个结论相吻合。 总结 论文作者利用市售药物的体内生物利用度结果来指导流通池溶出方法的开发，以确保所选择的方法参数，如流速，在水动力学方面得到优化。该方法是一种具有标准参数的生物相关体外溶出方法，具有较高通用性。由于无需进行大量的产品特异性开发，这不仅节省了方法的开发时间，而且在化合物开发阶段的早期，当药物缺乏时，可无需使用剂型直接测试粉末或颗粒。流通池法能够有效地研究药物在生物相关环境中的体外药物释放，并预测不同类型的药物化合物和固体口服剂型的体内性能。